藥用片的一步式注塑成型

寂靜天花板

制藥行業約40%正在開發的活性藥物成分（API）均微溶于水。與此同時，藥品的成本也在不斷攀升。因此，為了使更廣泛的人群能夠持續獲得藥物，有兩件事 必將發生：該行業需要研發出新的經濟型制造工藝，并通過新劑型確保這些微溶于水的API能被人體釋放和吸收。注塑成型為實現這一目標提供了一種全新的方式。
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為了使API從固體口服劑型釋放出來、到達目標位置并被吸收，首先必須溶解。提高溶解度的最佳方式是生成固體分散體。其中，API被嵌入用作賦形劑和增溶劑的水溶性聚合物基體。如今，固體分散體一般在熱熔擠出機中通過多步混煉工藝制備（圖1）。這些步驟包括賦形劑聚合物的加工、高于玻璃化轉變溫度的API結晶以及非晶熔化系統的轉變。

聚合物和API混合物須經過多個剪切和混合區的操作才能確保API的均勻摻入。為了成功進行混合，通氣區也是必需的，因為聚合物通常具有高度兩親性，殘留水分需要從系統中去除。首先將擠出物制成料粒，然后將粒料重新研磨再進入藥用片壓制生產線的下一個步驟。
以藥用聚合物為基
對于聚合物加工方面的專家而言，復雜的多工序操作會令他們想起經典的熱固性加工工藝。與之相反，注塑成型具有將大部分獨立的加工步驟組成一個集成工藝的優勢。這些知識以及廣闊的市場潛力（據一項研究估計，2017年的藥品支出將達到1.2萬億美元，比2012高出22%）為藥物劑型的注塑成型提供了基礎設計動力。研究項目的成員包括林茨約翰 • 開普勒大學聚合物注塑成型技術和過程自動化（IPIM）研究所和施韋特貝格的注塑機制造商恩格爾奧地利有限公司。
研究分為兩個步驟進行。第一步目前正在全面展開，而第二步（采用在線配混系統的一步式工藝）正處于初始階段（圖1）。項目實施為開發團隊帶來了許多挑戰：
* z5 h  |3 e; B" \1 i% K■ 聚合物和API（均為粉末形式）的配量
■ 往復式螺桿塑化裝置上的混配
: d: P6 D+ J8 |- e2 [■ 賦形劑聚合物進行吸濕
* s5 Y9 Z; o+ S4 V■ API均勻分布的藥用片脫模
■ 應用過程模擬進行分析
該項目對位于德國路德維希港的巴斯夫股份公司提供的Soluplus藥用聚合物進行了研究。與同樣用于醫療技術的熱塑性塑料相比，Soluplus聚合物具有不太明顯的剪切稀化行為（粘度隨剪切速率的增加而減小）。該性能（圖2）對塑化過程的扭矩和模腔填充的注塑壓力要求更高。
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Soluplus是一種聚乙烯醇己內酰胺聚乙酸乙烯酯 - 聚乙二醇接枝共聚物，其主鏈由含一個或兩個接枝醋酸乙烯酯支鏈的乙二醇（PEG 6000）組成，并經乙烯基己內酰胺聚合而得。該API模型為非諾貝特，它是一種被歸類為水溶性差的降脂劑。降脂API被用作血脂異常和預防心血管疾病的處方藥。
用于藥用片生產的六腔發酵模具
4 W% ]3 t6 a; v4 @Soluplus和非諾貝特的玻璃化轉變溫度均位于70-80℃之間。兩者在玻璃化轉變溫度方面的相似性對固體分散體的制備來說至關重要。
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針對這些研究，一個直徑13mm、高4mm的藥用片被定為藥物劑型。塑形在六腔注塑模具和連接澆口的自然平衡徑向流道系統內進行。噴嘴一側有傳感器對模腔壓力進行測量。各種聚合物API系統均通過全電動注塑機進行加工（型號：恩格爾e-mac 50/50），其鎖模力為500kN，并搭載一個配備18mm三節螺桿的往復式螺桿塑化裝置。

模擬過程記錄API的均勻分布
聚合物在著色時的目標是使染料在部件的表面上均勻分布，而這通常關乎整個聚合物熔體在塑化期間的著色。在藥物劑型中，API在藥用片所有高度上的均勻分布代表著理想狀態。因此，均勻著色不僅合乎心意，而且極有必要。
通過基于CFD的流動數值模擬（計算流體力學）（使用程序：Sigmasoft，生產商：Sigma Engineering GmbH，德國亞琛；OpenFoam，生成商：OpenCFD Ltd.，英國伯克郡布拉克內爾），往復式螺桿塑化裝置在動態剪切和混合區以及塑形過程中的API分布均可根據輸入的工藝參數進行模擬。
API分布分析之后是填充模擬，模擬結果對以下問題作出了回答：
■ API分布如何受模腔填充過程中不同注塑流速的影響——從歧管系統的澆口襯套開始？
! A% M+ v# o( R- z/ J- S& e4 r■ 填充過程結束后，每個藥用片含多少API（百分比）？
■ API如何在所有模腔中均勻分布？
8 E& h6 k, T4 n' Z- k% p2 w借助于香農熵S，每個模腔的均勻性得以確定。該指數用統計學方法來描述物質的混合。它通過概率pJ和示蹤劑號cJ計算得出：
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pj 表示為API示蹤劑存在于容器中的概率。藥用片被分成間隔1mm的多個虛擬平面。每個平面放置一個由一定數量象限組成的網格（此處為12），N 表示為同一平面內活性示蹤劑的數量。
當對不同注塑流速條件下的API分布進行分析之后，三個同心環的流速（分別為5、10和15cm³/s）對比圖揭示了API示蹤劑在六個模腔的均勻分布。本文將每個橫截面檢測到的示蹤劑數量相加并列為百分比。因注塑流速變化產生的不同的流動條件并不會對示蹤劑的分布產生嚴重影響。但是，API分布受到藥用片橫向澆注和模腔填充期間流動條件的影響。

注塑過程結束時在四個不同的剖面（1、2、3、4mm藥用片厚度）測算出的香農熵可被視作API分布均勻性的量度。四個剖面的當量分布值表示為Se，極限值為2.5。橫截面的S值越接近極限值Se，則表示該橫截面上的API分布越均勻。本文研究的S值位于1和2之間的良好范圍內。內橫截面的值則稍小些。這一狀況可通過模腔的流動條件和填充模式進行說明。

* o$ I$ T; h/ @5 P0 }8 |1 G8 H模擬結果的補充試驗
  {: r3 Y- @2 j; T  \/ z# l1 U該研究的另一個主要目的是在真實的注塑成型條件下對流動模擬結果進行驗證。第一步是使用填充10-30%API、直徑大約1mm的混配微料粒（見圖1開發步驟I）。
開發步驟II省略了混配過程。相反，混合了聚合物粉末（預混料）的API通過側向進料器（制造商：Movacolor BV，荷蘭斯尼）被直接送入往復式螺桿塑化裝置的進料區：聚合物-API系統的熔融混合在150-180°C的溫度條件下進行，也即低于熱塑性塑料注塑成型的工作溫度。
模擬過程并不能證明其能夠按照理想的細節水平再現所有因素。因此，試驗被用作模擬過程的一種補充，并輔助進行評估。
開發步驟II（采用在線配混系統的一步式注塑成型工藝）的實施帶來了以下新的挑戰：
5 e/ f2 w, ^0 X$ P0 D* g4 ~■ 材料計量之前和計量過程的吸濕
' Z/ w/ G0 E0 }; C5 w) y■ 粉末的計量——必要時使用螺桿通道的疏松式送料進行加工
3 F) t' L+ g: S" G■ 粉末混合物在配量過程中完整均勻的熔融
' v  h; n9 q4 i& X8 z0 M; D■ 因聚合物-API復合材料在模腔和澆口區域的粘稠的引起的脫模問題
% v# d' E6 i+ |! P7 J至此，該研究已證明利用一步式工藝通過Soluplus粒料和API粉末制造藥用片是切實可行的（標題圖）。
解析觀點：釋放曲線提供信息
1 l: I& ^$ O( Q. s8 n治療效果主要取決于釋放曲線，它可作為API填料的函數進行研究（圖6）。因此，在當前狀況下，API含量為10-30%的混配微料粒被用于藥用片注塑成型。

8 ]& a& l: U1 Z8 u為了便于對配混粒料和注塑成型藥用片的釋放曲線進行比較，將兩批產品分別溶于酸（pH值近似胃里的條件）。通過后續的API釋放色譜分離基本可以得出以下結論：
■ API填料對API釋放響應幾乎沒有任何影響。這一結果適用于混配微粒料和注塑成型藥用片。
■ 由于微料粒的比表面積較大，其釋放速度也快得多。
■ 注塑成型藥用片能夠持續進行API釋放，而這通常是治療劑量所要求的。此外，注塑成型藥用片比粉末壓片更不容易斷裂，原因之一是它在塑形過程中經過更大程度的壓實。
合作開發伙伴已開發出經濟有效的模具和注塑機概念，其目的是將這些研究成果轉化為藥品批量生產（每小時產量為20萬片）。在這一方面，他們對配備完整的熱流道系統和128個模腔的注塑模具進行了研究。
結語
研究結果表明，注塑成型在提高藥物劑型的生產效率和質量方面擁有巨大的潛力。該方法使制造商能夠生產出API持續釋放的藥用片并降低破損風險。

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